一、精准医学的基本概念

　　精准医学这个名词最早出现于2008年，此后医学界围绕这个概念进行了诸多讨论。2015年1月20日美国总统奥巴马在国情咨文中提出将启动精准医学计划。此后，白宫公布了精准医学的具体内容，从而引起了全球政界和科学界的广泛热议和其他国家的跟进。依据精准医学的提出者美国国立卫生研究院（National Institute of Health)、Colins和Varmus给出的定义，精准医学是一种建立在了解个体基因、环境以及生活方式的基础上的新兴疾病治疗和预防方法（preision medicine is an ememerigig approach for disease treatment and prevebtion that takes into account individualvari ableity ingenes ，environment,and lifesity for each ）。然而这样的定义是否完整、完善，目前还争议纷纷。这需要全球科学家在今后的医学学科发展中不断进行阐释，不断丰富其内涵。

　　奥巴马的精准医学计划（obama preciMed）大体涵盖了5方面内容：（1）启动百万人基因组计划。美国科学家在这方面已预先进行了大量准备工作，其研究重点在于建立一个队列（cohort）来探索基因、环境和生活方式三者之间相互作用的关系。（2）寻找引发癌症的遗传因素。（3）建立评估基因检测的新方法。（4）制订一系列相关标准和政策，包括伦理学问题等。（5)政府与市场企业间的合作，所谓公共私人合作（public-privatepartenership）。从长远的眼光看，该计划面向的是整个医疗领域，而近期关注的重点对象则是癌症。

　　为什么美国在这个时候提出精准医学的概念并将其作为一个总统项目来推出?们可以从科学和经济学两个角度来分析其提出的背景。从科学的角度来说，现阶段基础医学的发展已经具备了“精准化”的可能性。目前基因测序技术已经成熟，二代测序技术的价格持续下降。假如全基因组测序的价格可以下降至1000会有许多患者选择使用这项技术。而就目前的发展势头，这样的目标在短期内即能达到。生物医学分析技术的进步可以帮助科学家获得大量临床患者的相关数据。通过检测方法的标准化，这些数据可以做到规范和可靠。更进一步，计算机云端技术能将这些数据进行网络化共享，而大数据分析工具的出现则可将这些看似无序的数据变成有意义的信息。另一方面，我们从经济学角度分析精准医学的投资和回报。据报道，投入人类基因组计划的每1元，其经济回报约为140假如精准医学项目能按计划开展，其他国家也能随之跟进，则相应的经济回报是可以预期的。中国也跟随了这次科学大潮流，积极地跟进精准医疗。我国已成立专家组策划实施国家层面的研究计划。当然，中国有自己独特的国情、人口特征、公共卫生资源的分布、医疗保险构架和研究支持条件。这些因素综合决定了中国的精准医学计划要走出一条属于自己的路才能真正造福我国百姓并推动国家经济和社会的发展。虽然目前的医疗离真正意义上的“精准”还相差甚远，但精准医学概念的演化必将影响人们的理念。在我们这样一个贫富差距显著、地域医疗资源分配不均衡的大国，要推进精准医疗是一项艰巨而深远的事业。然而，这一理念的逐渐深化必将对现存的医疗模式产生巨大的影响。

　　靶向治疗的前提和基础是靶向诊断。同样，精准医疗的前提和基础是精准诊断。因此，作为临床诊断的定夺者，病理学面临着极大的机遇和挑战。自靶向诊断的概念引入后，人们开始考虑到疾病的异质性。个体以及相关疾病存在异质性是个体化医疗和精准医疗的基础。异质性的根源则是基因组的不稳定性。大多数人类疾病，如癌症，并不是由单个基因改变引起的，多基因相互作用、基因与环境的相互作用等综合效应共同导致了疾病的发生和发展。为了更好地阐明人类疾病的发生机制并进一步应用于疾病的预防和治疗，分子病理流行病学（molecular pathologic epidemiology）的概念应运而生。分子病理流行病学是精准医疗的核心和基础，助力分子病理流行病学的发展才能真正推动精准医疗的实施。

　　二、分子病理流行病学

　　1、行病学由哈佛大学Ogino教授于2010，之后应用于肿瘤病理学研究领域。简而言之，分子病理流行病学是分子分类与流行病学的有机结合。经典病理学依据病理形态学的一般规律来做出诊断，并可依据独特的形态学特征分出疾病的亚类。分子病理学则是依据分子生物学技术方法来检测其病变的分子特征和临床关系，据此可以对相应病变实施分子分类。肿瘤是一类高度异质性的疾病。临床上可以依据某个肿瘤特异的分子特征，结合临床诊治效果和预后对其进行分类。流行病学研究的是暴露因素与群体患病之间的关系，仅考虑整体而无法兼顾群体内部个体存在的细致而巨大的差异。分子流行病学则是研究分子变异与环境暴露因素之间的关系，阐明疾病机制及找出潜在的有效分子标志物。分子病理流行病学则是集两者之大成，以疾病异质性为基础、分子病理特征为依据，运用流行病学的研究设计方法，分析环境暴露因素及生活方式、疾病个体分子水平上的改变对疾病发生、发展、预后及结局产生的影响。分子病理流行病学的研究步骤是先从分子水平对疾病进行分子病理学分型，然后再进一步研究不同亚型疾病的病因和流行因素。例如，可将直肠癌分为有BRAF无BRAF突变两类，再进一步分析吸烟与直肠癌的关系。Curtin等证明吸烟与BRAF基因突变型直肠癌相关，而与BRAF基因野生型直肠癌无关。由此推测直肠癌可能的发生机制，即吸烟可引起BRAF基因的突变，从而诱发肿瘤。另一种可能性则是直肠癌的发生由多种其他因素引起，而BRAF基因的突变只是其伴随现象，但这种特征性突变可以用于确定这一类型的直肠癌，作为其有效的生物标志物。随着分子检测工作的深入，我们获得的这类数据将会逐渐增多。接下去，我们可以在疾病分子分型的基础上，观察分析治疗措施、生活习惯、肥胖及环境因素对疾病发展和结局的影响，最终建立起预测疾病发展的模型以及评估预后的模型。

　　2、直肠癌研究实例：结直肠癌是一类高度异质性的恶性肿瘤。结直肠癌也是目前实体肿瘤中研究最深入的肿瘤。然而，近年来随着分子靶向治疗的实施，关于肺癌的研究远远走在了结直肠癌的前面。其原因可能是由于肺癌的发生是由基因改变驱动（genetics-driven cancer），而结直肠癌则是由调节改变驱动（regulatiuns-deriven ancer）。结直肠癌全基因组关联分析（genome-wide associaltion studys）难以得出一致的、有统计学意义的结论，也从侧面证实了这一观点。其根源就是结直肠癌的肿瘤异质性太大。虽然高度的异质性理应有利于结直肠癌亚类的确定，但是结直肠癌是由调节改变驱动的，这些调节改变变化大、不稳定，而基因改变相对恒定，所以相较于肺癌的研究，结直肠癌的分类并不容易。目前真正能应用于结直肠癌分类且具有临床价值的标志物只有微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）的检测以及KRAS和BRAF基因突变的检测。甲基化分析等的实际意义还有待进一步验证。以结直肠癌为例，分子病理流行病学整合了多学科的内容和信息，加深了基础研究者和临床医师对疾病发生、发展及转归的认识（图1)。

　　近年来几项研究均证实了肥胖与结直肠癌的发生相关，但这一群体性结论通过分子病理学研究的分层分析却得出了不同结论，进而使这一理论更精确，对结直肠癌的防治也更具有指导意义。Campbell等研究证实体重指数（body mass index）的大小与结直肠癌危险性呈正相关，而这种关系与MSI状态相关联。体重指数的增大提高结直肠癌危险性这一结论仅能应用于微卫星稳定（microsatellite stable,MSS）的那一组患者，而与MSI组患者肿瘤的发生无关。Slattery等也证实了这种关系，且将这种结论缩窄到男性患者中。他们发现女性MSS患者中并不存在这种正相关。这些研究不仅进一步证明肥胖会导致结直肠癌危险性的增加，同时这种关联与患者性别及微卫星状态相关。因此，男性的MSS患者结直肠癌的发生可能存在某种特别的发生机制。这种发生机制可能与脂类代谢及性激素水平相关。大量实验和临床研究证实，CpG岛甲基化表型（CpG island methypatorpheno ype）是散发性MSI结肠癌的常见原因。MLH1启动子甲基化使蛋白表达缺失，引起MSI。MSI癌细胞表达脂肪酸合成酶（fatty acid synthase）。肥胖的结直肠癌患者生存时间缩短，这一效应仅限于脂肪酸合成酶表达的肿瘤。总结上述研究结果，我们可以认为肥胖与结直肠癌的发生和预后相关。但这种相关性只存在于脂肪酸合成酶表达的男性MSS患者群体中。这一结论显然有助于制订更具有针对性的结直肠癌预防和治疗方案。又如，阿司匹林类药物能降低结直肠癌的发生率是目前国际共识。而进一步研究表明，阿司匹林类药物仅对环氧合酶2（COX2)表达异常的人群有效，而对COX2表达正常的人群无效。Chan等又进一步证实了药物可以降低COX2高表达的结直肠癌患者病死率。根据分子流行病学方法对群体标本进行再分析或设计新的研究，我们也许能够回避这类药物预防无效又引起副作用的那部分人群，而将药物预防推广应用于群体，真正能降低肿瘤发生率和病死率。从这些研究结果可以看出，经过分子病理流行病学的推演，我们可以将一组具有相同发生机制、相似分子病理特征、类似生物学行为的结直肠癌从整个肿瘤群体中区分出来。当然，越来越细化的分类标准将会限制研究可用的样本量，进而影响统计学效率。因此，未来的研究需要更多大型医疗中心合作，通过共享云端数据才能取得令人信服的研究结论。

　　系列研究证明，环境暴露因素和生活方式不仅影响结直肠癌的发生，也影响肿瘤患者的预后和结局。同样，病理形态学指标如肿瘤芽（tumor budding）和分子病理学指标如MSI、KRAS、BRAF、甲基化等均可影响肿瘤患者的治疗反应和预后。结直肠癌代谢组学研究已经逐步开展，相信会为分子流行病学的发展提供新的启迪和工具。目前科学家们已经积累了大量的组学数据如GWAS、癌症基因组图谱（tge cancer genomeatlas ,TCGA）等。这些资料为结直肠癌分子病理流行病学的发展创造了良好的条件。

　　三、未来的发展方向

　　分子病理流行病学是一个崭新的研究方向。现阶段我们需要病理学、分子生物学、流行病学和统计学专业人士之间的紧密合作。而从长远看，我们还有必要改造和重塑现有的学科构架，融合构建适合于该学科发展的交叉研究中心，吸引更多相关领域的研究人员。在病理医师的专科培训中，也需要加入流行病学和统计学的内容，使病理医师能对相关问题有更高的敏感性和洞察力，对临床标本能做出更准确的判读。