来自美国麻省总医院外科的 Specht 医学博士等在新英格兰杂志上发表了一篇内分泌治疗后乳腺癌转移的案例。

案例描述

一名 66 岁、患乳腺癌的女性在完成新辅助内分泌治疗后 7 个月，因常规乳腺影像学发现异常来到麻省总医院癌症中心门诊。

病人在当前评估前 6 年一直情况良好，直至她自述其左乳腺上外侧有一肿物。

在首次就诊时（也就是 6 年前）施行了乳腺 X 片，结果显示乳腺组织极度致密，其他却显示为正常（见图 1A和 1B）。施行靶向超声评估左侧可触诊到的团块，结果显示一个不规则、低密度肿物，大小为 2.0×1.8×0.9 cm（见图 1C），符合癌的诊断。

MRI 显示在左乳腺中上部有一个分叶状、增强团块影，形状不规则、大小为 2.5×2.3 cm，与超声结果一致，符合癌的诊断。同侧和对侧乳腺均无其他可以发现。对病人施行超声引导下粗针穿刺活检。

图 1 首次就诊时影像学图像。头尾位（A）和中侧位（B）左乳 X 线片显示一个不透射线的标记物，表明存在一个明显的肿物；乳腺组织极度致密影；乳腺 X 线证据无异常发现。C 左乳超声图显示一个不规则、低密度团块（最大直径为 2.0 cm）。

穿刺活检结果显示为浸润性癌。对病人施行了左乳肿瘤切除、前哨淋巴结活检后腋淋巴结清除术。肿瘤标本显示肿物为淡褐色 - 粉红色、大小为 2.5×2.5×2 cm；显微镜下显示：不规则的恶性上皮细胞巢、浸润间质（见图3A）。肿瘤细胞核仁明显、增大，表示为中等程度的有丝分裂活动（见图 3B）。组织学特点为中度分化、浸润性乳腺导管癌（grade 2 of 3）；与原发癌相关联（grade 2-3 of 3）。周围组织广泛淋巴性浸润（图 3C）。

图 2 首次就诊与 6 年后乳腺 MRI 图像。A 脂肪抑制、T1 加权 MRI 成像显示左侧中上部有一个分叶状、增强团块影（圆圈标记处），大小 2.5×2.3 cm、边缘不规则；此发现与超声及癌症显像一致。B6 年随访中的 MRI 成像示左乳术后改变，还有 2 颗肿大、增强的内乳淋巴结，最大直径分别是 1.5 cm（圆圈标记处）、1.8 cm。

图 3 乳房肿瘤切除术和淋巴结活检标本（HE 染色）。首次就诊时，诊断为浸润性导管乳癌。A 肿瘤标本示肿瘤浸润胶质基质和脂肪组织而形成一个融合性团块（A 右侧）；B 为增大、非典型的细胞核，C 肿瘤细胞出现在淋巴管道。D 左乳内乳淋巴结标本示成群的癌细胞，与以前乳癌癌细胞特点相似。

有一个前哨淋巴结出现宏转移、伴囊外肿瘤扩散，但是其他 10 个前哨淋巴结没有发现癌转移证据。肿瘤对雌激素受体表现为阳性、对少于 1% 孕激素受体表现为阳性、对人类表皮生长因子受体过度表达显示为阴性。此激素受体的状态与 luminal B 乳腺癌基因亚型一致。浸润性或导管癌位于原位癌灶边缘不到 0.2cm 处。对病人施行了再次手术切除；标本显示为多淋巴滤泡状浸润，距离外科手术边缘少于 0.05cm 可能出现基质滤泡状浸润。

据此诊断为左侧浸润性导管乳腺癌，临床分期为 T2–N1–M0 。

对病人施行四个周期的紫杉醇联合环磷酰胺疗法、后施行四个周期的仅紫杉醇疗法、左乳腺与锁骨上区域给予五周六千 cGy 放射疗法。诊断后七个月开始施行阿那曲唑，伴常规钼靶检测（后联合层析 X 射线照相术，或者三维乳腺放射成像术），每六个月交替施行核磁共振成像术。五年后停止阿那曲唑疗法。

当前评估前第五天，施行了常规核磁共振成像术。

注射钆后施行了双侧乳腺 MRI，结果显示左乳腺治疗后情况稳定、右侧无异常征象。但是最近的检查发现左侧乳房内侧已有 2 枚淋巴结发生转移；大小分别是 1.5×1.0 cm 、1.8×1.0 cm （见图 2B)。

胸部 CT 显示右肺内有一些性质不明的结节（4-5cm），左乳腺和腋窝术后改变。静脉注射对比剂后，腹部及盆部 CT 显示肝低密度影，与良性囊肿表现一致。骨扫描显示无骨骼转移证据。

全血细胞计数正常，血电解质、钙、葡萄糖、总蛋白、白蛋白、球蛋白及 CA15-3 水平、肝肾功能均正常。

病人月经初潮发生在 13 岁，绝经期大概发生在 53 岁。在 40 岁，病人口服避孕药达 2 年。

病史：胃食管反流病、骨质疏松、坐骨神经痛。

手术史：3 年前右臂 IA 期黑色素瘤（最厚处达到 0.44cm）切除、1 年前右小腿原位黑色素瘤切除、皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌切除、子宫肌瘤瘤体切除。

药物史：多种维他命、维生素Ｄ、钙补充。过敏史不详。

病人离异、没有孩子、与一名男性对象居住、在办公室工作。病人戒烟已有 23 年，以往每年 20 包烟；每周饮用 1-2 瓶酒精性饮料；无服用违禁药物史。母亲有高血压史，70 岁死亡；父亲有痴呆症和肺气肿史；姑母 70岁患有乳癌，90 岁死亡；弟弟患有转移性鳞状细胞癌。无糖尿病、卵巢癌及结肠癌家族史。

体检：左乳皮肤发生改变，与放射线暴露表现一致，并无显性结节；其他无异常。

CT 引导下细针穿刺左乳内侧肿大淋巴结，细胞学检查示恶性细胞核增大、浓染，恶性细胞群集（图 3D）。结果与病人原发乳癌相似，但并不能排除转移来自原发黑色素瘤的可能。肿瘤样本不足以进一步诊断，仅诊断为恶性上皮样瘤、类似癌。

诊断

在当前就诊之前的 6 个月乳腺 X 线摄像没有检测出肿瘤。自检肿物后，双侧乳腺 X 线摄像也没有检测出肿瘤，推测很可能是因为患者乳腺组织密度致密的缘故。随后超声确认了诊断。术前双侧乳腺 MRI 证明了诊断、无其他癌症的发现。

术前 MRI

常规运用 MRI 诊断原发性乳腺癌富有争议。2012 年美国国立综合癌症网络指南表明术前 MRI 有助于确定已存在癌的范围以及检测多灶性或者对侧乳腺 X 线探测不出来的癌肿。一项研究表明，3.1% 的患者可以通过术前乳腺 MRI 检测出。但是，术前乳腺 MRI 没有显示有助于手术率降低。实际上，MRI 可导致不必要的活检，也可增加乳腺的切除。此案例中的患者，MRI 确诊了单一病损，从而可以进行乳腺切除术。

乳腺 MRI 随访监测

除每年乳腺 X 线片外对患者使用乳腺 MRI 进行检测。乳腺 MRI 在经保守治疗的患者检测中的作用尚未明确。增加 MRI 没有显示出增加致密型乳房组织患者的总体生存率。对于已知具有基因倾向性患乳腺癌的群体，推荐治疗后在每年 X 线片的基础上增加 MRI，这是因为此群体的患者具有较高的患第二次乳癌的风险。但是，案例中的患者家族中仅有一人患有乳癌。

当前美国肿瘤学会指南不提倡对没有乳癌家族史的患者进行 MRI 随访。此案例中使用 MRI 随访的原因是患者具有 X 线片不能检测出癌肿的特性；此外，MRI 没有显示出新癌肿的证据，而是检测出了可疑的内乳淋巴结。

鉴别诊断与处理

Dr. Lanuti：基于细针穿刺活检的结果，转移性黑色素瘤是其中一个需要排除的鉴别诊断，因此需要更多的组织样本。

电视辅助胸腔镜被认为是最好的获取组织以便组织学确诊及潜在减瘤的最好的方法。通过纤维支气管镜检查气管支气管树显示无异常发现。胸腔镜用于检查左胸膜腔和肺。左内乳动脉淋巴结没有明显肿大的淋巴结。切开了胸内筋膜，解剖至第一第二肋间隙与第三第四肋间隙之间的胸骨侧缘，所见与 MRI 所见此区结果一致。于是切除了所有此区的软组织，并且结扎了左侧内乳动脉。

进一步探测，在肺左侧下叶脏层发现了一个单一、无蒂、固定的结节（直径＜1 cm）。该结节没有在影像学上显示，怀疑是发生了肺转移。切除乳癌肺转移灶疗效富有争议，也没有随机试验数据说明它的用处。此案例中施行切除的主要目的是确认诊断、激素受体状态、以及排除其他原发或者转移性癌灶。

在这个肿瘤基因型分型及靶向于变异的纪元，活检或者切除胸内转移灶也可有助于确认可用于靶向治疗的肿瘤。基于以上原因以及内乳组织是否有得到转移尚未明确，故使用线性胸腔镜装订装置对肺结节施行了楔形活检。

病理

病理结果见下图

图 4A 肺左侧下叶楔形活检中包含一个固定、白色的结节，大小为 0.8＊0.8＊0.1cm。图 4B，4C 病理学显示不规则癌细胞巢浸润肺软组织及淋巴管。

1. 肿瘤细胞组织学特点类似于原发性乳腺癌。

2. 免疫组化结果显示角蛋白阳性、TYF-1 及 napsin A 阴性，结果支持肺转移的诊断。

3. 转移灶激素受体状态，ER＋、PR＋、HER2－，结果与原发乳腺癌灶相似。

4. 两处胸骨旁淋巴结活检显示纤维组织及脂肪组织均无癌转移证据。

据此诊断为乳癌肺转移。

5. 多种 PCR 检测后证实该转移灶出现 PI3KA 基因突变。PI3K–AKT–mTOR 通路可能与乳癌患者内分泌治疗抵抗相关，同样可能为案例中乳癌患者复发的独立危险因素。

治疗

Dr. Moy：该患者在完成 5 年辅助内分泌治疗 ( 芳香化酶抑制剂 ) 后，很快就发生了转移复发。

关于治疗，患者存在 3 个问题：

1. 患者之前接受的辅助内分泌方案是否最佳？

2. 患者或者其乳腺是否存在独立危险因素，致使内分泌治疗后不久就发生了转移？

3. 下一步最佳治疗方案是什么？

内分泌治疗

对于绝经后的妇女，雌激素首要是由外周组织释放，主要是脂肪组织，其他的包含皮肤、肌肉、骨头、中枢神经系统、乳腺和癌周成纤维细胞。芳香化酶抑制剂能够阻止外周组织产生雌激素。有三种芳香化酶抑制剂：阿那曲唑和来曲唑属于非甾体类、依西美坦属于甾体类。　其他的内分泌药物包括选择性 ER 调节剂三苯氧胺、总 ER 拮抗剂氟维司群。

对绝经前妇女，雌激素主要是由卵巢分泌，其可黄体化激素释放拮抗剂和外科卵巢切除术所阻断。案例中的患者接受了 5 年的阿那曲唑新辅助治疗。

施行 5 年阿那曲唑的证据

1. 基于一项集于至今可获得性最好证据的系统性回顾，美国临床肿瘤学会推荐，对于绝经后乳癌 HR＋的患者，不管是辅助治疗还是三苯氧胺随后治疗方案，都应该包含芳香化酶抑制剂；而且，需要持续至少 5 年。

2. BIG 1-98 和 ATAC 试验均证明，5 年三苯氧胺辅助治疗或者 5 年芳香化酶抑制剂新辅助治疗 HR＋、绝经后妇女，其无进展生存期显著提高。

3. BIG 1-98 试验还证明 5 年芳香化酶抑制剂新辅助治疗在疗效方面与先接受 2-3 年三苯氧胺治疗后继芳香化酶抑制剂治疗相一致。

为什么把 5 年作为芳香化酶抑制剂的魔幻数（magic number）？

起初一项临床试验表明三苯氧胺辅助治疗 10 年并不优于 5 年，但是此项研究数据基于随访少于 10 年的患者。

案例中的患者最初诊断乳癌后 7 年发生了复发转移。逐渐得到认知的是，HR＋患者晚复发是一项临床面临的主要问题，这是因为大量的复发率可发生在诊断后 5 年到 15 年之间。值得注意的是，通常 5 年复发的患者癌肿都是 HR－，而晚复发的患者癌肿常为 HR＋；最终 HR＋和 HR－的乳癌患者 15 年死亡率较为一致。

由于案例中的患者接受的是芳香化酶抑制剂而非三苯氧胺、故没有直接数据支持需要继续接受芳香化酶抑制剂至 10 年。相关试验正在进行中，如 NCT00295620 等。

治疗 HR＋乳癌转移复发

对于完成非固醇类芳香化酶抑制剂辅助治疗、不久复发转移的患者，试验研究依西美坦（固醇类）或者 ER 拮抗剂，联合或者不联合 mTOR 抑制剂依维莫司的疗效，大部分研究结果并没有显示出益处。值得注意的是，其中一项研究发现依西美坦联合依维莫司可以提高患者的无进展生存率，但伴有较高的并发症发生率。